Il film inizia con quello che era il finale di Final Fantasy VII: Red XIII e altri cuccioli della sua specie scalano una montagna a forza di balzi e raggiungo una rupe dalla quale si possono vedere le rovine di Midgar. Ruggiscono insieme e appare la scritta "498 years before...".
La scena si sposta poi sul Northern Crater, e si vede un elicottero sul quale si trovano Elena e Tseng. Sono lì per recuperare un importante oggetto (che poi si scoprirà essere la testa di Jenova), anche se improvvisamente i due Turks sono allarmati e il suono di un'arma da fuoco fa proprio pensare che siano stati attaccati da qualcuno.
Si sente poi la voce di Marlene, che inizia a narrare i fatti avvenuti due anni prima. Comincia parlando del Lifestream, per poi parlare della Shinra, dei Soldier e del migliore tra loro, Sephiroth. Quest'ultimo, scoperta la verità sulla sua nascita, cominciò ad odiare la Shinra e tutto il resto, al punto da voler distruggere l'intero pianeta invocando l'arrivo di una Meteora. Nella lotta contro Sephiroth - ci ricorda Marlene - morirono anche persone care (viene infatti mostrato un flashback di Cloud che lascia sprofondare il corpo di Aeris nelle acque della Forgotten City). Il Pianeta cominciò a ribellarsi, liberando le Weapon attraverso il Lifestream. La minaccia della Meteora fu scongiurata, ma a seguito di quegli eventi la furia del Pianeta portò alla diffusione di una malattia conosciuta come Geostigma o "eredità di Jenova". Questa sindrome minaccia attualmente molti degli abitanti del Pianeta, e sembra affliggere in particolar modo i bambini. Terminato il racconto di Marlene, si vede quest'ultima accanto a un letto sul quale giace Denzel, uno dei tanti orfani affetti da Geostigma.
La scena si sposta su Tifa, intenta a pulire il bancone di un bar. Squilla il telefono e Tifa risponde: "Strife Delivery Service...". Ma all'altro capo della cornetta c'è Reno, che chiede di Cloud. Tifa prova a chiamarlo, ma non risponde, così lascia un messaggio sulla sua segreteria telefonica. Quando Cloud lo sente, si trova in sella alla sua moto, poco fuori da Midgar. Recupera la sua spada, conficcata nel terreno (accanto ad essa appare la figura di un lupo, che rappresenta Cloud stesso e che è presente più volte durante il film) e inizia a dirigersi verso la Healing Lodge, divenuta la base della Shinra. Durante il tragitto però viene attaccato da tre individui, Kadaj, Loz e Yazoo, che parlando tra loro si riferiscono a Cloud con l'appellativo di "Big Brother". I tre, anch'essi a bordo di una moto, inseguono Cloud chiedendogli dove ha nascosto la "Madre". Prende il via il primo dei combattimenti presenti nel film e Cloud sembra avere la peggio (a causa anche di Geostigma, che lo affligge), ma ad un certo punto Kadaj ordina ai due compagni di fermarsi. Qualcuno l'ha chiamato al cellulare e nel breve dialogo viene nominato il "Presidente".
Cloud giunge finalmente alla base Shinra, dove trova Reno, Rude e un uomo incappucciato seduto su una sedia a rotelle. Si tratta di Rufus Shinra, creduto morto in seguito all'attacco di Diamond Weapon a Junon Harbour, in FFVII. Rufus avverte Cloud della pericolosità dei tre uomini che lo hanno attaccato (nonostante non sappia molto su di loro), e gli chiede di adoperarsi per la ricostruzione della Shinra e per il salvataggio del Pianeta. Cloud rifiuta, dicendo di essere solo un ragazzo delle consegne e di esser stato un Soldier solo nella sua mente.
Dopo che Cloud se n'è andato, la scena si sposta nuovamente su Rufus, stavolta in compagnia di Kadaj, Loz e Yazoo, oltre che di Rude e Reno. Rufus dice a Kadaj che la testa di Jenova è andata persa lungo il tragitto dal Northern Cave. Kadaj non è convinto che Rufus stia dicendo la verità e crede che qualcuno stia nascondendo la "Madre". Poi getta sul tavolo le carte d'identità di Elena e Tseng, sporche di sangue. Segue un altro breve dialogo con Rufus, durante il quale una strana energia sembra sprigionarsi da Kadaj facendolo apparire per qualche brevissimo istante con le fattezze di un altro uomo dai capelli lunghi e di color argento.
Nel frattempo Tifa e Marlene si trovano nella chiesetta di Midgar. Sulle note del Tifa's Theme le due iniziano a parlare di Cloud. La bimba chiede a Tifa se Cloud vive lì, e lei risponde di sì. Poi Marlene trova una benda e chiede se Cloud è affetto da Geostigma. Tifa risponde nuovamente di sì. Il dialogo tra le due prosegue ma viene interrotto dall'arrivo di Loz, che chiede a Tifa dove si trova la Madre. Tifa gli risponde che non sa di cosa stia parlando, e fa in modo che Marlene si nasconda. Poi indossa un paio di guanti di pelle neri e si prepara al combattimento contro Loz (stavolta sulle note della musica di battaglia di FFVII, riarrangiata al pianoforte). Tifa ha la meglio e quando sembra che Loz sia stato sconfitto, si sente la classica "Victory Fanfare" di fine battaglia. Si scopre però che la musichetta proviene in realtà dalla suoneria del cellulare di Loz, che si rialza e riesce a mettere fuori combattimento Tifa utilizzando un attacco mai sfoderato prima. Loz si accinge a finire del tutto la ragazza, ma Marlene lo colpisce da dietro lanciandogli una delle Materia custodite da Cloud. L'attenzione di Loz si sposta così sulla bimba, che porta via con sé insieme alla scatola di Materia. Nel frattempo Yazoo sta radunando i vari orfani di Midgar promettendo loro che saranno guariti dalla malattia.
Cloud, dopo qualche flashback legato all'amico Zack, raggiunge la chiesetta, dove trova Tifa priva di sensi. La prende tra le braccia e lei riesce per un attimo ad alzarsi urlando preoccupata il nome di Marlene, per poi svenire nuovamente. Colpito da un malessere, anche Cloud perde i sensi. I due si risvegliano nella base Shinra. Reno li informa di aver scoperto il luogo che Kadaj e i suoi scagnozzi usano come base. Si tratta della Forgotten City; qui Kadaj sta radunando tutti gli orfani di Midgar, tra cui Denzel. Segue un dialogo tra Cloud e Tifa, durante il quale la ragazza lo rimprovera di aver perso la forza di combattere e di sopravvivere alla malattia che lo affligge.
Terminata la conversazione, la scena si sposta su Cloud, in sella alla sua moto, che sta dirigendosi verso la Forgotten City. Ad un certo punto, proprio mentre sta attraversando la Sleeping Forest, gli appare Aeris, e si trova schiena a schiena con lei, che gli chiede perché si trova lì. Cloud risponde "I think I want to be forgiven". Quando la ragazza gli chiede da chi vorrebbe essere perdonato, lui si gira e di colpo Aeris sparisce insieme al luogo paradisiaco in cui si trovavano.
Nel frattempo Kadaj ha riunito tutti i bambini nei pressi dello specchio d'acqua dove Aeris fu lasciata sprofondare. Si immerge nell'acqua e ne beve un po', invitando gli orfani a fare lo stesso con la promessa che saranno curati. Così facendo però li assoggetta alla sua volontà, tant'è vero che gli occhi di tutti i bambini diventano uguali, per forma e colore, a quelli di Kadaj. Tra loro c'è anche Denzel, mentre Marlene, che non è affetta da Geostigma, non può fare altro che osservare la scena senza riuscire ad evitare che l'amico beva l'acqua. Cloud giunge finalmente sul luogo, dove presto prende il via una nuova battaglia contro Kadaj, Yazoo e Loz. Nel combattimento interviene anche Vincent, che porta il gruppo di cattivi ad allontanarsi altrove insieme agli orfani. Dopo un dialogo tra i due, Cloud, decide di portare Marlene a casa.
Intanto a Midgar, Kadaj e la sua banda trattengono i bambini intorno al Meteor Monument. Gli abitanti della città iniziano a protestare, ma vengono attaccati dagli Shadow Creepers (i mostri già invocati da Yazoo e Loz durante il primo combattimento con Cloud). Intanto Kadaj si trova al piano alto di uno degli edifici intorno alla piazza. Vicino a lui c'è Rufus, al quale chiede nuovamente dove si trova la testa di Jenova, necessaria per portare a termine la Reunion; poi usa una delle Materia rubate a Cloud per invocare Bahamut. La folla inizia a fuggire dalla piazza, mentre i bambini rimangono immobili, privi di sensi intorno al monumento. Tra loro c'è ancora Denzel, che Tifa, accorsa sul luogo, cerca di svegliare inutilmente. A questo punto fanno la loro comparsa tutti i vecchi compagni di Cloud, tra cui Barret, Yuffie, Cid, Red XIII e Vincent. Dopo una lunga battaglia arriva anche Cloud, che grazie all'aiuto dei suoi amici (che lo spingono uno ad uno verso l'alto in modo da riuscire a raggiungere Bahamut) riesce a sconfiggere la Summon invocata da Kadaj.
Nel frattempo Loz e Yazoo stanno combattendo contro Rude e Reno, mentre Kadaj è indeciso su quale nuova creatura invocare. Rufus, stanco di stare a guardare, si alza dalla sedia a rotelle liberandosi del mantello e mostra a Kadaj la piccola scatola nella quale è contenuta la testa di Jenova, per poi lanciarla dall'edificio. Kadaj cerca di colpire Rufus, che cade nel vuoto insieme alla scatola. A questo punto anche Kadaj si lancia dall'edificio nel tentativo di recuperare la testa della Madre, che Rufus cerca di rendere inutilizzabile sparando con la sua pistola. La caduta del Presidente viene fermata da delle reti lanciate da Elena e Tseng, mentre Kadaj riesce a fuggire in moto con la testa di Jenova. Cloud lo insegue, braccato da Loz e Yazoo, che vengono però messi fuori combattimento grazie all'intervento di Reno e Rude, i quali piazzano una bomba ad orologeria all'uscita di una galleria.
Cloud continua ad inseguire Kadaj, che giunge prima di lui alla chiesetta di Midgar. Qui i due iniziano a combattere e durante lo scontro il nostro eroe sembra avere la peggio a causa del braccio dolorante, finché improvvisamente, da un colpo di Kadaj diretto verso i fiori della cappella, scaturisce dell'acqua e una fresca pioggia inizia a cadere addosso a Cloud, curandolo dalla malattia (mentre su Kadaj sembra avere l'effetto contrario, tant'è vero che fugge dolorante). A Cloud appare di nuovo Aeris, che gli chiede di perdonare se stesso e lo incita un'altra volta ad andare avanti. Terminata la visione, Cloud torna ad inseguire Kadaj fino alle rovine dell'edificio Shinra. Dall'alto lo raggiungono i suoi amici a bordo dell'airship, anche se lasciano che Cloud combatta da solo perché, come dice Tifa, si tratta della sua battaglia. Questa volta Cloud ha la meglio su Kadaj, che inizia a cadere nel vuoto tenendo sul petto la testa di Jenova. Ed ecco che accade qualcosa di inaspettato: Kadaj riesce a congiungersi con quella che lui continua a chiamare "Madre", e prima che Cloud possa fare qualcosa per fermarlo, il nemico ha cambiato fattezze.
Iniziano a sentirsi le note di "One Winged Angel" e Cloud si trova faccia a faccia con Sephiroth. "Good to see you... Cloud". In men che non si dica inizia quello che probabilmente è il miglior duello mai portato su schermo. Sephiroth si accorge subito della grande forza di Cloud, al punto da chiedergli: "Where did you find this strenght?". Lo scontro continua tra colpi speciali di ogni tipo. Sephiroth scaglia contro Cloud una serie di massi, che il nostro eroe riesce a schivare o addirittura distruggere per mezzo della spada. Cloud sembra essere sul punto di soccombere solo quando Sephiroth riesce ad infilzargli nella spalla la sua lunghissima Masamune. Tuttavia Cloud riesce ad estrarla dal suo corpo spingendo via Sephiroth. A questo punto Cloud lancia la sua spada verso il nemico; questa si divide in altre sei spade che iniziano a ruotare attorno a Sephiroth bloccandolo. Cloud esegue il suo attacco più potente, Omnislash, e inizia a scagliare ogni spada contro Sephiroth. Quest'ultimo, sconfitto, si avvolge in un'enorme ala nera, per poi scomparire dicendo "I will never be... just a memory".
Al suo posto riappare Kadaj, che finisce tra le braccia di Cloud, per poi sparire al richiamo di Aeris. Inizia a piovere, e Cloud rimane a godersi le gocce che gli cadono sul viso, mentre a bordo dell'airship i suoi amici iniziano a festeggiare. Sembra che tutto sia andato per il meglio quando un proiettile raggiunge Cloud. A fare fuoco è stato Yazoo, che è dietro di lui insieme a Loz. Entrambi sono in fin di vita e gridano a Cloud "We'll go to our Mother together, Brother". Loz e Yazoo spariscono, mentre Cloud giace steso a terra. Si trova all'interno del Lifestream, e sente la voce di Aeris che lo incita a vivere. Cloud si risveglia nella chiesetta di Midgar, accerchiato dagli orfani, nonché dai suoi amici. Si trova in una sorgente d'acqua, probabilmente la stessa che lo aveva curato e che era scaturita tra i fiori della cappella durante il combattimento con Kadaj. A questo punto Cloud inizia a curare i bambini (primo fra tutti Denzel) attraverso l'acqua. Tra le persone che sono intorno a lui, Cloud scorge una ragazza vestita di rosa, che si allontana in direzione dell'uscita. Si tratta di Aeris, che si volta verso di lui, sorridendo. Dietro di lei Zack, che saluta Cloud per poi allontanarsi nella luce insieme alla ragazza.
Dopo i titoli di coda - come da tradizione Square - c'è un'altra scena della durata di cinque minuti circa. In essa si vede Cloud che fa miglia e miglia a bordo della sua moto, attraversando campi e colline. In uno dei prati c'è Aeris, in mezzo ai fiori, che ancora una volta saluta Cloud sorridendo. L'ultimissima immagine è quella di una foto incorniciata raffigurante Cloud, Tifa e il resto della compagnia, compresi Marlene e Denzel.